近日，国际顶级期刊Acta Pharmaceutica Sinica B报道了Dafabet Login黄渊余教授课题组的研究性论文，论文以“Antitumor synergism between PAK4 silencing and immunogenic phototherapy of engineered extracellular vesicles”为题。该工作的第一作者为Dafabet Login陆梅研究员和国家纳米科学中心邢昊楠博士，通讯作者为北理工黄渊余教授和国家纳米科学中心梁兴杰研究员（北理工兼职教授），北理工为论文第一单位。

p21活化激酶4（PAK4）是多种恶性肿瘤（如黑素瘤、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等）增殖、发生及发展的驱动因素。同时，PAK4也是肿瘤实现免疫逃逸的关键靶点。因此，下调PAK4表达既能直接抑制肿瘤生长又能改善肿瘤组织的免疫浸润情况。

免疫原性光疗可诱导肿瘤发生免疫原性细胞死亡（ICD），一方面直接杀伤肿瘤细胞，另一方面释放的损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤抗原等信号可增强肿瘤的免疫原性，促进抗原递呈细胞（如树突状细胞）的成熟，激活细胞毒性CD8⁺ T细胞对肿瘤的攻击。近年来，将免疫原性光疗与其他疗法相结合以进一步增强抑瘤效果的研究引起了广泛关注。然而，联合治疗疗效的协同、加和与拮抗分析却鲜有研究。

该工作通过结合PAK4沉默和免疫原性光疗，提出了一种协同增强的肿瘤治疗模式。首先，利用M1型巨噬细胞来源的外泌体包裹抗PAK4 siRNA与Ce6键合、酮缩硫醇交联聚乙烯亚胺形成的纳米复合物，构建了工程化外泌体，协同介导PAK4表达抑制和肿瘤免疫原性光疗（图1）。

图1. 工程化外泌体结合PAK4沉默和免疫原性光疗介导协同的抗肿瘤治疗

作者进一步利用CompuSyn协同分析方法对该疗法在体内外抗肿瘤疗效的协同效应进行定量分析。结果显示该工程化外泌体在体外抑瘤效果的联合指数（CI）均小于1（图2），体内抑瘤效果在高剂量时，CI值小于1（图3），等效线分析图中组合数据点位于对角线的左下侧，证明了该工程化外泌体的体内抑瘤效果在高剂量时具有协同效应（图4）。以上结果证明了该工程外泌体结合了PAK4表达抑制和肿瘤免疫原性光疗的抑瘤效应，协同增强了抗肿瘤疗效。

图2. 工程化外泌体体外抑瘤效果的联合指数分析

图3. 工程化外泌体体内抑瘤效果的联合指数分析

图4. 工程化外泌体体内抑瘤效果的等效线分析

此外，该结合疗法体内抑瘤效果的剂量减少指数（DRI）均大于1，表明该工程化外泌体在较低的剂量下，可达到与单独的PAK4沉默或单独的免疫原性光疗相同的抑瘤效果，从而有利于降低毒性和提高生物相容性（图5）。

图5. 工程化外泌体体内抑瘤效果的DRI-Fa分析

参考文献：

Mei Lu#, Haonan Xing#, Wanxuan Shao, Pengfei Wu, Yuchuan Fan, Huining He, Stefan Barth, Aiping Zheng, Xing-Jie Liang*, Yuanyu Huang*. Antitumor synergism between PAK4 silencing and immunogenic phototherapy of engineered extracellular vesicles. Acta Pharm. Sin. B, 2023, doi: 10.1016/j.apsb.2023.03.020.

论文链接: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523001107

作者简介：

梁兴杰，国家纳米科学中心研究员，Dafabet Login兼职教授，博导，中国科学院“百人计划”研究员，国家级领军人才、美国医学与生物工程院（AIMBE）Fellow、973重大研究计划项目首席科学家。主要从事纳米结构的生物学效应，以及设计构建纳米药物提高药物输送效率并研究其克服临床适应性耐受的作用机制。已在Nat Nanotech, PNAS，Sci Adv、Nat Commun、Adv Mater等学术期刊发表论文300余篇，文章引用率超25000次，H-index > 86。现担任《Exploration》主编，《Biomaterials》期刊副主编等学术职务。

黄渊余，Dafabet Login教授，博导，国家级青年人才、斯坦福大学全球前2%顶尖科学家（连续三年）、北京市科技新星，获得北京市自然科学一等奖（第九）、广西自然科学一等奖（第五）、中美纳米医学与纳米生物技术学会“未来之星”等荣誉。主要围绕核酸技术与药物/疫苗开展研究，以第一/通讯作者在Sci Adv、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater、Adv Sci、Nano Today等期刊发表论文近70篇，共发表论文100余篇；申请专利20余件；作为课题或项目负责人承担国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目10余项。中国生物物理学会纳米生物学分会秘书长， Exploration创刊副主编（Wiley出版）、多个期刊（青年）编委。

陆梅，Dafabet Login研究员，博导，主要从事外泌体核酸（siRNA、mRNA等）药物与疫苗相关研究。目前，以第一/通讯作者在Acc Chem Res、Adv Mater、Biomaterials、Acta Pharm Sin B、Acta Biomater等学术期刊发表论文20余篇，ESI高被引论文1篇，封面论文1篇，顶级SCI期刊论文11篇，申请专利2件。作为课题或项目负责人承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等项目4项，作为学术骨干参与国家重点研发计划及国家自然科学基金等项目2项。获得沈阳市自然科学学术成果奖二等奖（第二）等荣誉。Exploration期刊青年编委，美国细胞外囊泡协会（AAEV）Fellow，中国生物材料学会及中国抗癌协会纳米肿瘤分会会员，Biomaterials、Int J Pharm、Curr Pharm Design等期刊审稿人。

课题组主页: https://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT